Mignolet khoác áo đội tuyển U-21 Bỉ từ năm 2008 và có 10 lần được ra sân.[29] Ngày 1 tháng 9 năm 2010, anh được triệu tập vào đội tuyển Bỉ nhờ phong độ tốt tại Sunderland.[30] Anh có trận đấu đầu tiên cho đội tuyển Bỉ là chiến thắng 2-0 trước đội tuyển Áo ngày 25 tháng 3 năm 2011 trong khuôn khổ Vòng loại Euro 2012.[29][31] Mignolet chiếm vị trí thủ môn chính thức cho đội tuyển trong suốt bốn trận đấu còn lại của vòng loại[32][33][34][35], ngoài ra còn có ba trận giao hữu khác trong thời gian diễn ra vòng loại.[29] Tuy nhiên, thất bại 3-1 trước Đức khiến Bỉ chỉ xếp thứ ba bảng đấu và không thể tham dự Euro 2012.[36]

Trong mùa giải 2011-12, anh bắt chính trong hai trận giao hữu với Hy Lạp và Anh.[37][38] Sau trận đấu với đội tuyển Anh, Mignolet mất vị trí chính thức về tay thủ môn trẻ Thibaut Courtois trong suốt bốn tháng.[39] Anh trở lại vị trí chính thức trong trận giao hữu thắng Romania 2-1.[40] Tháng 6 năm 2014, anh cùng đội tuyển Bỉ tham dự World Cup 2014[41] nhưng không có cơ hội được ra sân. Bỉ dừng bước ở tứ kết giải đấu này sau thất bại trước Argentina.

Anh cũng tiếp tục có tên trong danh sách 23 cầu thủ Bỉ dự World Cup 2018 tại Nga nhưng cũng không có cơ hội ra sân. Đội tuyển Bỉ sau đó kết thúc giải với vị trí thứ ba chung cuộc.